СИНТЕЗ, АНТИАГРЕГАЦИОННАЯ И АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ АКТИВНОСТЬ СОЛЕЙ 2-[3-МЕТИЛ-8-МОРФОЛИНО-7-(ТИЕТАНИЛ-3)КСАНТИНИЛ-1]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

DOI: https://doi.org/10.29296/25877313-2020-01-04
Номер журнала: 
1
Год издания: 
2020

Е.Э. Клен д.фарм.н, доцент, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, Башкирский государственный медицинский университет (г. Уфа) E-mail: klen_elena@yahoo.com В.А. Небогатова аспирант, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, Башкирский государственный медицинский университет (г. Уфа) E-mail: neb-veronika@inbox.ru Л.И. Баширова аспирант, кафедра общей и клинической фармакологии, Ижевская государственная медицинская академия (г. Ижевск) E-mail: lindadeireko@mail.ru А.Л. Ураков д.м.н., профессор, зав. кафедрой общей и клинической фармакологии, Ижевская государственная медицинская академия (г. Ижевск) E-mail: urakoval@live.ru А.В. Самородов д.м.н, доцент, кафедра анестезиологии и реаниматологии с курсом ИДПО, Башкирский государственный медицинский университет (г. Уфа) E-mail: avsamorodov@gmail.com Ф.А. Халиуллин д.фарм.н, профессор, зав. кафедрой фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии, Башкирский государственный медицинский университет (г. Уфа) E-mail: khaliullin_ufa@yahoo.com

Цель исследования  разработка методов синтеза солей 2-[3-метил-8-морфолино-7-(тиетанил-3)ксантинил-1]уксусной кислоты, изучение их влияния на систему гемостаза, прогноз токсических рисков и фармакокинетических характеристик. Реакцией этилового эфира 2-[8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинил-1]уксусной кислоты с морфолином синтезировано 8-морфолино¬производное II, гидролизом которого получена кислота III. Водорастворимые соли IVa-g, синтезированы реакциями кислоты III с аминами. Структура синтезированных соединений подтверждена спектральными методами (ИК, ЯМР-спектроскопия). По данным компьютерного прогноза соли IVa-g, не должны обладать токсическими рисками, большинство из них удовлетворяют «правилу пяти» Липинского. Исследование in vitro антиагрегационной и антикоагуляционной активности новых соединений показало, что соединения IVa,d проявляют антиагрегационную, а соединения IVb,f  слабую антикоагулянтную активности.

Ключевые слова: 
тиетан
морфолин
ксантинил-1-уксусная кислота
антиагрегационная и антикоагулянтная активность
«правило пяти» Ли-пинского

Список литературы: 
  1. ISTH Steering Committee for World Thrombosis Day. Thrombosis: a major contributor to the global disease burden. J. Thromb. Haemost. 2014; 12:1580–1590.
  2. Chan N.C. Antithrombotic Agents New Directions in Antithrombotic Therapy. Circ. Res. 2019; 124:426-436.
  3. Shanshan Huang, Yujie Ren, Xiuxiu Peng, Pingping Qian, Lingwei Meng. Computer-aid drug design, synthesis, and
  4. anticoagulant activity evaluation of novel dabigatran derivatives as thrombin inhibitors. Eur. J. Pharm. Sci. 2019; 137:104965.
  5. Debbabi M., Nimbarte V.D., Chekir S. et al. Design and synthesis of novel potent anticoagulant and anti-tyrosinasepyranopyrimidines and pyranotriazolopyrimidines: Insights from molecular docking and SAR analysis. Bioorg. Chem. 2019; 82:129-138.
  6. Самородов А.В., Камилов Ф.Х., Халиуллин Ф.А. и др. Результаты до-клинических исследований новой цик-логексиламмониевой соли 2-[3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантинил-8-тио]уксусной кисло-ты в отношении системы гемостаза в условиях in vivo. Вопросы биологиче-ской, медицинской и фармацевтиче-ской химии. 2016; 8:10-17.
  7. Халиуллин Ф.А., Шабалина Ю.В., Самородов А.В. и др. Синтез и антиа-грегационная активность солей 2-[3-метил-1-этилксантинил-8-тио]уксусных кислот, содержащих ти-етановый цикл. Химико-фармацевтический журнал. 2018; 52:29-32.
  8. Urakov A.L., Samorodov A.V. Kamilov F.Kh., et al. Hemostatical activity of new benzylammonium salt 2-[3-methyl-1-n-propyl-7-(1,1-dioxotiethanyl-3)xantinyl-8-thio]acetic acid. Natl. J. Physiol. Pharm.Pharmacol. 2017; 7:1213-1218.
  9. Sander T., Freyss J., von Korff M., Rufener C. Data Warrior: An Open-Source Program For Chemistry Aware Data Visualization And Analysis. J. Chem. Inf. Model. 2015; 55:460-473.
  10. Клен Е.Э., Небогатова В.А., Ха-лиуллин Ф.А. Исследование реакций алкилирования 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина эфирами α-галогенуксусных кислот. Башкирский химический журнал. 2018; 25:25-29.
  11. Born G.V.R. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets. J. Physiol. 1962; 162:67–68.
  12. Руководство по проведению до-клинических исследований лекар-ственных средств. Часть первая. М.: ГрифиК, 2012, 944 c.
  13. Lipinski C.A. Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability. J. Pharmacol. And Toxicol. Methods. 2000; 44:235-249.