Нажмите на эту строку чтобы перейти к Новостям сайта "Русский врач"

Перейти
на сайт
журнала
"Врач"
Перейти на сайт журнала "Медицинская сестра"
Перейти на сайт журнала "Фармация"
Перейти на сайт журнала "Молекулярная медицина"
Перейти на сайт журнала "Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии"
Журнал включен в российские и международные библиотечные и реферативные базы данных

ВАК (Россия)
РИНЦ (Россия)
Эко-Вектор (Россия)

СИНТЕЗ И МОЛЕКУЛЯРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ 3-МЕТОКСИ-4-ОКСИФЕНИЛМЕТИЛИДЕНГИДРАЗИДОВ 2-[3-МЕТИЛКСАНТИНИЛ-8-СУЛЬФАНИЛ]УКСУСНЫХ КИСЛОТ КАК ПЕРСПЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗ 4

DOI: https://doi.org/10.29296/25877313-2023-07-04
Номер журнала: 
7
Год издания: 
2023

М.А. Уразбаев
к.фарм.н, Башкирский государственный медицинский университет (г. Уфа, Россия)
E-mail: great-blood-mak@mail.ru
И.М. Шарипов
к.фарм.н., Башкирский государственный медицинский университет (г. Уфа, Россия)
Ф.А. Халиуллин
д.фарм.н, профессор, Башкирский государственный медицинский университет (г. Уфа, Россия)
Е.Э. Клен
д.фарм.н, доцент, Башкирский государственный медицинский университет (г. Уфа, Россия)

Цель исследования – изучить параметры связывания 3-метокси-4-оксифенилметилиденгидразидов 2-[3-метилксантинил-8-сульфанил]уксусных кислот с активными центрами фосфодиэстераз (ФДЭ) 4 А, B, C, D, оценить влияние тиетанового цикла и отобрать наиболее перспективное соединение для синтеза. Материал и методы. Объектом исследования являются ФДЭ 4 и структуры производных тиетанилксантина. Исследования проводили методом молекулярного докинга. Строение синтезированных соединений подтверждали методами ИК- и ЯМР-спектро-скопии. Результаты. Методом молекулярного моделирования исследована ингибирующая активность 3-метокси-4-оксифенилметили-денгидразидов 2-[3-метилксантинил-8-сульфанил]уксусных кислот относительно ФДЭ 4. Установлено, что исследуемые молекулы связываются в тех же участках сайта, что и нативный лиганд рофлумиласт (ROF). Энергии связывания сравнимы с ROF и для соединения II даже превосходят его. Изучено вли-яние тиетанового и тиетаноксидного циклов на ингибирующую активность. Синтезировано наиболее перспективное соединение II. Выводы. Установлено, что тиетан-1-оксидный цикл положительно влияет на связывание лиганда с ФДЭ 4 в отличие от тиетанового цикла. Наиболее перспективным для синтеза является соединение 3-метокси-4-оксифенилметилиденгидразид 2-[1-бензил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантинил-8-сульфанил]уксусной кислоты.
Ключевые слова: 
тиетан
ксантин
арилметилиденгидразины
прогноз биологической активности
ингибиторы цАМФ фосфодиэстераз
молекулярный докинг.
Для цитирования: 
Уразбаев М.А., Шарипов И.М., Халиуллин Ф.А., Клен Е.Э. СИНТЕЗ И МОЛЕКУЛЯРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ТИЕТАНСОДЕРЖАЩИХ 3-МЕТОКСИ-4-ОКСИФЕНИЛМЕТИЛИДЕНГИДРАЗИДОВ 2-[3-МЕТИЛКСАНТИНИЛ-8-СУЛЬФАНИЛ]УКСУСНЫХ КИСЛОТ КАК ПЕРСПЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗ 4 . Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии, 2023; (7): 26-https://doi.org/10.29296/25877313-2023-07-04
Список литературы: 
  1. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/chronic-ob-structive-pulmonary-disease-(copd). Accessed 14 Apr. 2023.
  2. Singh D., Lea S., Mathioudakis A.G. Inhaled Phosphodieste-rase Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Drugs. 2021; 81: 1821–30.
  3. Hatzelmann A., Morcillo E.J., Lungarella G., et al. The preclinical pharmacology of roflumilast – A selective, oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2010; 23: 235–256.
  4. Card G.L., England B.P., Suzuki Y., et al. Structural Basis for the Activity of Drugs that Inhibit Phosphodiesterases. Structure. 2004; 12: 2233–2247.
  5. Leiva-Fernández J., Leiva-Fernández F., García-Ruiz A., et al. Efficacy of a multifactorial intervention on therapeutic adhe-rence in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD): a randomized controlled trial. BMC Pulm Med. 2014; 14: 70.
  6. Yasui K., Komiyama A. New clinical applications of xanthine derivatives: Modulatory actions on leukocyte survival and function. Int J Hematol. 2001; 73: 87–92.
  7. Zygmunt M., Chłoń-Rzepa G., Sapa J., et al. Analgesic ac-tivity of new 8-methoxy-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-purin-7-yl de-rivatives with carboxylic, ester or amide moieties. Pharmacological Reports. 2015; 67: 9–16.
  8. Zygmunt M., Chłoń-Rzepa G., Sapa J. Analgesic and anti-inflammatory activity of 7-substituted purine-2,6-diones. Pharmacological Reports. 2014; 66: 996–1002.
  9. Небогатова В.А., Уразбаев М.А., Клен Е.Э. и др. Син-тез и молекулярное моделирование ингибиторов цамф- фос-фодиэстеразы 4а в ряду гидразинопроизводных 2-[3-метил-7- (тиетанил-3)ксантинил-1]уксусной и 2-[3-метил-7-(тиетанил- 3)ксантинил-8-тио]уксусной кислот. Медицинский вестник Башкортостана. 2018; 13: 54–59.
  10. Filimonov D.A., Lagunin A.A., Gloriozova T.A., et al. Prediction of biological activity spectra of organic compo-unds us-ing web-resource PASS online. Chemistry of Hetero-cyclic Compounds. 2014; 3: 483–499.
  11. Trott O., Olson A.J. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization and multithreading. J. Comput. Chem. 2010; 31: 455–461.
  12. Halgren T.A. MMFF VI. MMFF94s option for energy minimization studies. Journal of Computational Chemistry. 1999; 20: 720–729.
  13. Recht M.I., Sridhar V., Badger J., et al. Fragment-Based Screening for Inhibitors of PDE4A Using Enthalpy Arrays and X-ray Crystallography. J. Biomol. Screen. 2012; 17: 469–480.
  14. Wang H., Peng M.-S., Chen Y., et al. Structures of the four subfamilies of phosphodiesterase-4 provide insight into the se-lectivity of their inhibitors. Biochemical Journal. 2007; 408: 193–201.
  15. Burgin A.B., Magnusson O.T., Singh J., et al. Design of phosphodiesterase 4D (PDE4D) allosteric modulators for enhancing cognition with improved safety. Nat Biotechnol. 2010; 28: 63–70.
  16. Shabalina Yu.V., Khaliullin F.A., Spasov A.A., et al. Synthesis and Antiaggregant Activity of 8-Substituted 1-Alkyl-3-methyl-7-(1-oxothietan-3-yl)xanthines. Pharm Chem J. 2013; 47: 151–153.
  17. 17. Халиуллин Ф.А., Уразбаев М.А. Синтез солей 2-[1-бензил-3-метил-7-(тиетанил-3)-ксантинил-8-тио]уксусной кис-лоты. Башкирский химический журнал. 2016; 23(3): 53–55.
  18. 18. Barlow J.H., Hall C.R., Russell D.R., et al. Stereochemical assignment of 3-substituted thietan 1-oxides. The crystal structures of cis- and trans-3-p-bromophenylthietan 1-oxides. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1975: 133.
  19. 19. Uciechowska U., Schemies J., Scharfe M., et al. Binding free energy calculations and biological testing of novel thiobar-biturates as inhibitors of the human NAD+ dependent histone deacetylase Sirt2. Med Chem Commun. 2012; 3: 167–173