ПОИСК СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ 2-ГО ТИПА В РЯДУ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОИЛАМИНО(ФЕНИЛСУЛЬФОНИЛ)-ЗАМЕЩЕННЫХ ЦИКЛИЧЕСКИХ АМИНОКИСЛОТ

DOI: https://doi.org/10.29296/25877313-2020-11-04
Номер журнала: 
11
Год издания: 
2020

О.С. Григоркевич мл. науч. сотрудник, ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (Москва) Г.В. Мокров к.х.н., ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (Москва) Н.Н. Золотов д.б.н., профессор, ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (Москва) В.В. Барчуков науч. сотрудник, ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (Москва) С.А. Крыжановский д.м.н., профессор, ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (Москва) Т.А. Гудашева д.б.н., профессор, член-корр. РАН, ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» (Москва)

Актуальность. Матриксные металлопротеиназы 2-го и 9-го типов (ММП-2, ММП-9) в условиях острого инфаркта инициируют деградацию колла-гена внеклеточного матрикса миокарда, что сопровождается их выбросом в системный кровоток. Известно, что ингибиторы ММП уменьшают постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца. На их основе могут быть созданы эффективные кардиотропные препараты. Цель работы. Поиск селективных ингибиторов матриксной металлопротеиназы 2-го типа в ряду производных бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот. Материал и методы. Потенциальные ингибиторы сконструированы и синтезированы ранее в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова. Константы ингибирования определяли флуориметрически с использованием субстрата Mca-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2 и рекомбинантных активированных ММП-2 и ММП-9 человека. Влияние наиболее активных ингибиторов на содержание ММП-2 в плазме крови крыс с острым инфарктом миокарда (ОИМ) определяли на беспородных крысах-самцах. Острый инфаркт миокарда воспроизводили лигировани-ем коронарной артерии. Содержание ММП-2 устанавливали иммуноферментным анализом. Результаты. Показано, что 1-{4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин (соединение АЛ-828) и 1-{4-[(2-хлор-бензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин (соединение МЛ-269) являются селективными ингибиторами ММП-2 с константами ингибирования со-ответственно 45±8,5 и 82,5±17,2 мкМ. Соединения АЛ-828 и МЛ-269 в дозах 30 мг/кг/сут per os уменьшают уровень ММП-2 в плазме крови крыс с ОИМ на 9 и 19% (р=0,08 и p=0,007 соответственно) и как минимум не уступают по своей активности препарату сравнения доксициклину (40 мг/кг/сут). Выводы. Выявлены селективные ингибиторы ММП-2, соединения МЛ-269 и АЛ-828, которые могут стать основой для создания кардиопротек-тивных препаратов, препятствующих постинфарктному патологическому ремоделированию левого желудочка сердца.

Ключевые слова: 
1 {4 [(2 хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин
1-{4-[(4-хлорбензоил)амино]фенил}сульфонил-L-пролин
соединение АЛ-828
соединение МЛ-869
ММП-2
ингибитор
острая ишемия миокарда

Список литературы: 
  1. Всемирная организация здравоохранения: [сайт]. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds) (дата обращения 28.02.2020).
  2. Spinale F.G. Myocardial matrix remodeling and the matrix metallopro-teinases: influence on cardiac form and function. Physiol. Rev. 2007; 87: 1285 1342.
  3. Simova J., Skvor J., Slovak D., et al. Serum Levels of Matrix Metallopro-teinases 2 and 9 in Patients with Acute Myocardial Infarction. Folia Biol. 2013; 59: 181–187.
  4. Hori M., Nishida K. Oxidative stress and left ventricular remodelling after myocardial infarction. Cardiovasc. Res. 2009; 81(3): 457–464.
  5. Creemers E., Cleutjens J., Smits J., et al. Matrix Metallo-proteinase Inhibi-tion After Myocardial Infarction: A New Approach to Prevent Heart Failure? Circ Res. 2001; 89:
  6. 201–210.
  7. Laronha H., Carpinteiro I., Portu-gal J., et al. Challenges in Matrix Metal-loproteinases Inhibition. Biomolecules. 2020;
  8. 10 (5); 717.
  9. Григоркевич О.С., Мокров Г.В., Дябина А.С. и др. Дизайн, синтез и фармакологическая активность нового ингибитора матриксной металлопротеиназы-9. Химико-фарма-цевтический журнал. 2018; 52(1): 8–14.
  10. Середенин С.Б., Мокров Г.В., Крыжановский С.А., Лихошерстов А.М. и др. Ингибиторы цинк-зависимых металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9) в ряду бензоиламино(фенилсульфонил)-замещенных циклических аминокислот как потенциальные лекарственные средства, препятствующие постинфарктному ремоделированию левого желудочка сердца. Патент РФ № 2646752. 2016.
  11. Faust A. Waschkau B., Waldeck J., et al. Synthesis and
  12. Evaluation of a Novel Fluorescent Pho-toprobe for Imaging Matrix Metallopro-teinases. Bioconjugate Chem. 2008; 19: 1001–1008.
  13. Cerisano G., Buonamici P., Gori A.M., et al. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitor after reper-fused ST-elevation myocardial infarction treated with doxycycline. Insights from the TIPTOP trial. Int. J. Cardiol. 2015; 197: 147–153.