РОЛЬ PCSK9 В РЕГУЛЯЦИИ ТРАНСПОРТА ЛИПОПРОТЕИНОВ (ОБЗОР)

DOI: https://doi.org/10.29296/25877313-2021-01-04
Номер журнала: 
1
Год издания: 
2021

А.М. Чаулин аспирант, врач клинической лабораторной диагностики, Самарский областной клинический кардиологический диспансер; Самарский государственный медицинский университет (г. Самара) E-mail: alekseymichailovich22976@gmail.com Д.В. Дупляков д.м.н., профессор, Самарский областной клинический кардиологический диспансер; Самарский государственный медицинский университет (г. Самара)

Рассмотрена роль пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) в регуляции транспорта липопротеинов. Нарушение транспорта, характеризующееся избыточным содержанием в сыворотке крови холестерола и атерогенных липопротеинов низкой плотности, яв-ляется ключевым фактором риска развития атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с тем, что PCSK9 вызывает деградацию рецепторов липопротеинов низкой плотности и повышает уровень атерогенных липопротеинов низкой плотности, этот фермент стал новой мишенью для разработки терапевтических препаратов при лечении и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В то же время в обзорных статьях, посвященных PCSK9, недостаточно внимания уделяется дополнительной роли PCSK9 в регуляции транспорта липопротеинов. В связи с этим в представленном обзоре обсуждается влияние PCSK9 на другие рецепторы, участвующие в обмене липидов, дальнейшее изучение которых в перспективе имеет важное практическое значение

Ключевые слова: 
PCSK9
регуляция
транспорт липопротеинов
липопротеины низкой плотности
рецепторы липопротеинов низкой плотности
рецепторы липопро-теинов очень низкой плотности
рецептор аполипопротеина Е
лектиноподобный рецептор 1-го типа для окисленных липопротеинов низкой плот-ности
кластер дифференцировки 36

Список литературы: 
  1. Seidah N.G., Benjannet S., Wickham L., et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2003; 100(3): 928-933. doi: 10.1073/pnas.0335507100
  2. Abifadel M., Varret M., Rabes J.P., et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nature Genetics. 2003; 34 (2): 154-156. DOI: 10.1038/ng1161
  3. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. Часть 1. Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019; 7 (2): 45–57. doi: 10.24411/2309-1908-2019-12005. Chaulin A.M., Duplyakov D.V. PCSK-9: modern views about biological role and possibilities of use as a diagnostic marker for cardiovascular diseases. Part 1. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (2): 45–57. doi: 10.24411/2309-1908-2019-12005. (in Russian)
  4. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. Часть 2. Кардиология: новости, мнения, обучение. ‒2019; 7 (4): 24–35. doi: 10.24411/2309-1908-2019-14004. Chaulin A.M., Duplyakov D.V. PCSK-9: modern views about biological role and possibilities of use as a diagnostic marker for cardiovascular diseases. Part 2. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2019; 7 (4): 24–35. doi: 10.24411/2309-1908-2019-14004 (in Russian).
  5. Liu MH. Antihyperlipidemic therapies targeting PCSK9: Novel therapeutic agents for lowering low-density lipoprotein cholesterol. Int. J. Cardiol. 2015; 195: 212-214. doi:10.1016/j.ijcard.2015.05.150.
  6. Tavori H., Fan D., Blakemore J.L., et al. Serum proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and cell surface low-density lipoprotein receptor: evidence for a reciprocal regulation. Circulation. 2013; 127(24): 2403-2413. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001592
  7. Ogura M. PCSK9 inhibition in the management of familial hypercholesterolemia. J Cardiol. 2018; 71(1): 1-7. doi:10.1016/j.jjcc.2017.07.002
  8. Bonaca M.P., Nault P., Giugliano R.P., et al. Low-Density Li-poprotein Cholesterol Lowering With Evolocumab and Outcomes in Patients With Peripheral Artery Disease: Insights From the FOURIER Trial (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk). Circulation. 2018; 137(4): 338-350. doi:10.1161/CIRCULA-TIONAHA.117.032235
  9. Toth P.P., Worthy G., Gandra S.R., et al. Systematic Review and Network Meta-Analysis on the Efficacy of Evolocumab and Other Therapies for the Management of Lipid Levels in Hyperlipidemia. J Am Heart Assoc. 2017; 6(10): e005367. doi:10.1161/JAHA.116.005367
  10. Poirier S., Mayer G., Benjannet S., et al. The proprotein convertase PCSK9 induces the degradation of low density lipoprotein receptor (LDLR) and its closest family members VLDLR and ApoER2. J. Biol. Chem. 2008; 283(4): 2363-2372. doi:10.1074/jbc.M708098200
  11. Shan L., Pang L., Zhang R., et al. PCSK9 binds to multiple receptors and can be functionally inhibited by an EGF-A peptide. Biochem Biophys Res Commun. 2008; 375(1): 69-73. doi:10.1016/j.bbrc.2008.07.106
  12. Roubtsova A., Munkonda M.N., Awan Z., et al. Circulating proprotein convertase subtilisin/kexin 9 (PCSK9) regulates VLDLR protein and triglyceride accumulation in visceral adipose tissue. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2011; 31(4): 785-791. doi:10.1161/ATVBAHA.110.220988
  13. Roubtsova A., Chamberland A., Marcinkiewicz J., et al. PCSK9 deficiency unmasks a sex- and tissue-specific subcellular distribution of the LDL and VLDL receptors in mice. J. Lipid. Res. 2015; 56(11): 2133-2142. doi:10.1194/jlr.M061952
  14. Смолина М.О., Бенимецкая К.С., Рагино Ю.И., Воевода М.И. PCSK9: новые победы и новые горизонты. Атеросклероз. 2018; 14(3): 70-77. doi: 10.15372/ATER20180311. Smolina M.O., Benimetskaya K.S., Ragino Yu.I., Voevoda M.I. PCSK9: new victory and horizons. Ateroscleroz. 2018; 14(3): 70-77. doi: 10.15372/ATER20180311 (In Russian)
  15. Попова А.Б., Нозадзе Д.Н., Сергиенко И.В. Роль PCSK9 в генезе развития сердечно-сосудистых заболеваний. Атерос-клероз и дислипидемии. 2016; 2: 5-14. Popova A.B., Nozadze D.N., Sergienko I.V. The role of PCSK9 in coronary vascular disease development. Ateroskleroz i Dislipidemii. The Journal of Atherosclerosis and Dyslipidemias. 2016; 2: 5-14 (In Russian).
  16. Piper D.E., Jackson S., Liu Q., et al. The crystal structure of PCSK9: a regulator of plasma LDL-cholesterol. Structure. 2007; 15(5): 545-552. doi:10.1016/j.str.2007.04.004
  17. McNutt M.C., Lagace T.A., Horton J.D. Catalytic activity is not required for secreted PCSK9 to reduce low density lipoprotein receptors in HepG2 cells. The Journal of Biological Chemistry. 2007 Jul; 282(29): 20799-20803. doi: 10.1074/jbc.c700095200.
  18. Kosenko T., Golder M., Leblond G., et al. Low density lipoprotein binds to proprotein convertase subtilisin/kexin type-9 (PCSK9) in human plasma and inhibits PCSK9-mediated low density lipoprotein receptor degradation. J. Biol. Chem. 2013; 288(12): 8279-8288. doi: 10.1074/jbc.M112.421370
  19. Zhang D.W., Lagace T.A., Garuti R., et al. Binding of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 to epidermal growth factor-like repeat A of low density lipoprotein receptor decreases receptor recycling and increases degradation. J. Biol. Chem. 2007; 282(25): 18602-18612. doi:10.1074/jbc.M702027200
  20. McNutt M.C., Kwon H.J., Chen C., Chen J.R., Horton J.D., Lagace T.A. Antagonism of secreted PCSK9 increases low density lipoprotein receptor expression in HepG2 cells. J. Biol. Chem. 2009; 284(16): 10561-10570. doi:10.1074/jbc.M808802200
  21. Manniello M., Pisano M. Alirocumab (Praluent): First in the New Class of PCSK9 Inhibitors. P T. 2016; 41(1): 28-53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4699483/
  22. Kasichayanula S., Grover A., Emery M.G., et al. Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Evolocumab, a PCSK9 Inhibitor. Clin Pharmacokinet. 2018 Jul; 57(7): 769-779. doi: 10.1007/s40262-017-0620-7.
  23. Soininen K., Niemi M., Kilkki E., et al. Muscle symptoms associated with statins: a series of twenty patients. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2006; 98(1): 51-54. doi:10.1111/j.1742-7843.2006.pto_193.x
  24. Draeger A., Monastyrskaya K., Mohaupt M., et al. Statin therapy induces ultrastructural damage in skeletal muscle in patients without myalgia. J Pathol. 2006; 210(1): 94-102. doi:10.1002/path.2018
  25. Leiter L.A., Teoh H., Kallend D., et al. Inclisiran Lowers LDL-C and PCSK9 Irrespective of Diabetes Status: The ORION-1 Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2019; 42(1): 173-176. doi: 10.2337/dc18-1491.
  26. van Poelgeest E.P., Hodges M.R., Moerland M., et al. Antisense-mediated reduction of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): a first-in-human randomized, placebo-controlled trial. Br. J. Clin Pharmacol. 2015; 80(6): 1350-1361. doi:10.1111/bcp.12738
  27. Lintner N.G., McClure K.F., Petersen D., et al. Selective stalling of human translation through small-molecule engagement of the ribosome nascent chain. PLoS Biol. 2017; 15(3): e2001882. doi:10.1371/journal.pbio.2001882
  28. Alghamdi R.H., O'Reilly P., Lu C., Gomes J., Lagace T.A., Basak A. LDL-R promoting activity of peptides derived from human PCSK9 catalytic domain (153-421): design, synthesis and biochemical evaluation. Eur. J. Med. Chem. 2015; 92: 890-907. doi:10.1016/j.ejmech.2015.01.022
  29. Mitchell T., Chao G., Sitkoff D., et al. Pharmacologic profile of the Adnectin BMS-962476, a small protein biologic alternative to PCSK9 antibodies for low-density lipoprotein lowering. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2014; 350(2): 412-424. doi:10.1124/jpet.114.214221
  30. Landlinger C., Pouwer M.G., Juno C., et al. The AT04A vaccine against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 reduces total cholesterol, vascular inflammation, and atherosclerosis in APOE*3Leiden.CETP mice. Eur. Heart. J. 2017; 38(32): 2499-2507. doi: 10.1093/eurheartj/ehx260.
  31. Nishikido T., Ray K.K. Non-antibody Approaches to Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9 Inhibition: siRNA, Antisense Oligonucleotides, Adnectins, Vaccination, and New Attempts at Small-Molecule Inhibitors Based on New Discoveries. Front. Cardiovasc. Med. 2019; 5: 199. doi: 10.3389/fcvm.2018.00199.
  32. Pothineni N.V.K., Karathanasis S.K., Ding Z., et al. LOX-1 in atherosclerosis and myocardial ischemia: biology, genetics, and modulation. J. Am. Coll. Cardiol. 2017; 69(22): 2759-2768. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2017.04.010
  33. Xu S., Ogura S., Chen J., Little P.J., Moss J., Liu P. LOX-1 in atherosclerosis: biological functions and pharmacological modifiers. Cell Mol Life Sci. 2013; 70(16): 2859-2872. doi:10.1007/s00018-012-1194-z
  34. Ding Z., Liu S., Wang X., et al. Cross-talk between LOX-1 and PCSK9 in vascular tissues. Cardiovasc Res. 2015; 107(4): 556-567. doi:10.1093/cvr/cvv178
  35. Yokota C., Sawamura T., Watanabe M., et al. High Levels of Soluble Lectin-Like Oxidized Low-Density Lipoprotein Receptor-1 in Acute Stroke: An Age- and Sex-Matched Cross-Sectional Study. J. Atheroscler. Thromb. 2016; 23(10): 1222-1226. doi:10.5551/jat.32466
  36. Ding Z., Pothineni N.V.K., Goel A., Lüscher T.F., Mehta J.L. PCSK9 and inflammation: role of shear stress, pro-inflammatory cytokines, and LOX-1. Cardiovasc Res. 2020; 116(5): 908-915. doi:10.1093/cvr/cvz313
  37. May P., Woldt E., Matz R.L., et al. The LDL receptor-related protein (LRP) family: an old family of proteins with new physiological functions. Ann Med. 2007; 39(3): 219-228. doi:10.1080/07853890701214881
  38. Gardai S.J., McPhillips K.A., Frasch S.C., et al. Cell-surface calreticulin initiates clearance of viable or apoptotic cells through trans-activation of LRP on the phagocyte. Cell. 2005; 123(2): 321-334. doi:10.1016/j.cell.2005.08.032
  39. Canuel M., Sun X., Asselin M.C., et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) can mediate degradation of the low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP-1). PLoS One. 2013; 8(5): e64145. Published 2013 May 13. doi:10.1371/journal.pone.0064145
  40. Langlois B., Emonard H., Martiny L., et al. Implications multiples du récepteur LRP-1 dans la progression tumorale [Multiple involvements of LRP-1 receptor in tumor progression]. Pathol Biol (Paris). 2009; 57(7-8): 548-554. doi:10.1016/j.patbio.2008.07.015
  41. Sun X., Essalmani R., Day R., et al. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 deficiency reduces melanoma metastasis in liver. Neoplasia. 2012; 14(12): 1122-1131. doi:10.1593/neo.121252
  42. Leblond F., Seidah N.G., Précourt L.P., Delvin E., Domingu-
  43. ez M., Levy E. Regulation of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 in intestinal epithelial cells. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2009; 296(4): G805-G815. doi:10.1152/ajpgi.90424.2008
  44. Levy E., Ben Djoudi Ouadda A., Spahis S., et al. PCSK9 plays a significant role in cholesterol homeostasis and lipid transport in intestinal epithelial cells. Atherosclerosis. 2013; 227(2): 297-306. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2013.01.023
  45. Demers A., Samami S., Lauzier B., et al. PCSK9 Induces CD36 Degradation and Affects Long-Chain Fatty Acid Uptake and Triglyceride Metabolism in Adipocytes and in Mouse Liver. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015; 35(12): 2517-2525. doi:10.1161/ATVBAHA.115.306032
  46. Park Y.M. CD36, a scavenger receptor implicated in atherosclerosis. Exp. Mol. Med. 2014; 46(6): e99. doi:10.1038/emm.2014.38
  47. Lebeau P.F., Byun J.H., Platko K., et al. Pcsk9 knockout exacerbates diet-induced non-alcoholic steatohepatitis, fibrosis and liver injury in mice. JHEP Rep. 2019; 1(6): 418-429. doi:10.1016/j.jhepr.2019.10.009
  48. Kysenius K., Muggalla P., Mätlik K., et al. PCSK9 regulates neuronal apoptosis by adjusting ApoER2 levels and signaling. Cell. Mol. Life Sci. 2012; 69(11): 1903-1916. doi:10.1007/s00018-012-0977-6
  49. Beffert U., Nematollah Farsian F., Masiulis I., et al. ApoE receptor 2 controls neuronal survival in the adult brain. Curr Biol. 2006; 16(24): 2446-2452. doi:10.1016/j.cub.2006.10.029
  50. Ce O., Rs P., Ab W., et al. Potential Link Between Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 and Alzheimer's Disease. Int. J. Biomed. Investig. 2018; 1(1):106. doi:10.31531/2581-4745.1000106