ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСТАТОЧНЫХ ОРГАНИЧЕСКИХ РАСТВОРИТЕЛЕЙ В СУБСТАНЦИИ 6-[4-МЕТОКСИ-3-(1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛМЕТИЛ) БЕНЗИЛ]-1,11-ДИМЕТИЛ-3,6,9-ТРИАЗАТРИЦИКЛО [7.3.1.1] ТЕТРАДЕКАН-4,8,12-ТРИОНА МЕТОДОМ ГЖХ

DOI: https://doi.org/10.29296/25877313-2021-10-05
Номер журнала: 
10
Год издания: 
2021

Г.Э. Бркич к.фарм.н., Руководитель Центра фармацевтических технологий, Институт трансляционной медицины и биотехнологии, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации» (Сеченовский университет) (Москва, Россия) E-mail: brkich@yandex.ru Н.В. Пятигорская д.фарм.н., профессор, зам. директора Института трансляционной медицины и биотехнологии, зав. кафедрой промышленной фармации, Институт профессионального образования, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации» (Сеченовский университет) (Москва, Россия)

Актуальность. Определение содержания органических растворителей необходимо в тех фармацевтических субстанциях и вспомогательных веществах, при производстве которых используются или образуются органические растворители на любой стадии производства. В процессе синтеза субстанции 6-[4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил)бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло[7.3.1.1] тетрадекан-4,8,12-триона использу-ется летучий органический растворитель хлороформ, относящийся ко 2-му классу токсичности вследствие его природной токсичности, остаточ-ное содержание которого необходимо определить после завершения технологического процесса получения фармацевтической субстанции. В связи с этим актуальна разработка и валидация методики количественного определения остаточного органического растворителя хлороформа методом газожидкостной хроматографии (ГЖХ) в фармацевтической субстанции 6-[4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил) бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатри-цикло [7.3.1.1] тетрадекан-4,8,12-триона, на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, содержание которого не должно превышать 60 ppm согласно ОФС.1.1.0008.15 «Остаточные органические растворители» и Руководству ICH Q3C(R3) «Примеси: руководство по остаточным органическим растворителям». Цель исследования. Разработка и валидация методики определения остаточных органических растворителей в фармацевтической субстан-ции на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана. Материал и методы. Объект исследования – фармацевтическая субстанция, химическая структура которой, согласно номенклатуре IUPAC, 6-[4-метокси-3-(1H-пиразол-1-илметил) бензил]-1,11-диметил-3,6,9-триазатрицикло [7.3.1.1] тетрадекан-4,8,12-триона, на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана. Субстанция относится к классу модуляторов АМРА-рецепторов (АМРАкинов). Исследования выполнены с помощью газового хромато-масс-спектрометра Agilent 6890N/5973 и автоматического парофазного пробоотборника Agilent 7679А. В качестве газа-носителя использовали гелий, хроматографическую колонку ДВ-624 (30 м ×0,32 мм, внутренний диаметр × 1,8 мкм – толщина пленки). Результаты. Разработана и валидирована методика определения остаточного органического растворителя хлороформа в фармацевтической субстанции на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана методом ГЖХ. Выводы. Представленная методика может быть использована для определения остаточных органических растворителей в фармацевтической субстанции на основе производного 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана и будет включена в проект спецификации.

Ключевые слова: 
хлороформ
остаточные органические растворители
производное 3
7-диазабицикло[3.3.1]нонана

Список литературы: 
  1. Валидация аналитических методик для производителей ле-карств. ВЭЖХ, ТСХ, титрование и ГЖХ. Обоснование рефе-рентных стандартов. Тесты пригодности системы, перенос ме-тодов, ревалидация: Пер. Ж.И. Аладышевой, О.Р. Спицкого / Под науч. ред. В.В. Береговых. М. 2008. 132 с.
  2. Пятигорская Н.В., Аладышева Ж.И. Руководство по инстру-ментальным методам исследований при разработке и эксперти-зе качества лекарственных препаратов. Научно-практическое руководство для фармацевтической отрасли. «Валидация ме-тодик контроля качества». М.: ООО «Фармконтракт». 2014. Раздел 3.3. С. 80‒116.
  3. Решение Коллегии Евразийской экономической комиссии от 17 июля 2018 г. № 113 «Об утверждении Руковод-ства по валида-ции аналитических методик проведения испытаний лекарствен-ных средств».
  4. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV изд. В 4-х тт.: утверждена приказом Министерства здравоохра-нения 31 октября 2018 г. № 749. М. 2018. Текст: непосред-ственный.
  5. Патент РФ № 2480470 C2. Трициклические производные N, N-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов, потенциально обладающие фармакологической активностью и лекарственные средства на их основе. Авторы: Запольский М.Э., Лавров М.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. 2013.
  6. Пятигорская Н.В., Аладышева Ж.И., Бркич Г.Э. и др. Валида-ция аналитических методик: Учебно-методическое пособие для обучающихся по программе Промышленная фармация. ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет). М.: Изд-во Сеченовского ун-та. 2021. 70 с.