Перспективы использования биокатализа в фармации на примере синтеза эфиров лютеина

DOI: https://doi.org/10.29296/25877313-2021-09-01
Номер журнала: 
9
Год издания: 
2021

С.В. Печинский к.фарм.н., доцент, кафедра фармацевтической химии, Пятигорский медико-фармацевтического институт – филиал ФГБОУ ВО ВолгГМУ Минздрава России (г. Пятигорск, Россия) ORCID ID 0000-0002-9505-9990 E-mail: hplc@yandex.ru

Актуальность. Индивидуальные природные соединения являются перспективными базовыми структурами для получения полусинтетических лекарственных средств с прогнозируемыми видами активности. Каротиноиды характеризуются лабильностью основного фармакофора, липо-фильностью и наличием геометрических изомеров. Биокатализаторы позволяют решать проблемы синтеза, связанные с физико-химическими и структурными особенностями природных соединений, в частности каротиноидов. Цель исследования – продемонстрировать возможность использования биокатализа в фармацевтическом синтезе на примере получения сложных эфиров лютеина. Материал и методы. Синтез сложных эфиров осуществлен в неводной среде при температуре 37 С в присутствии катализатора Новозим 435. Подтверждение структуры сложных эфиров проведено методами ЯМР 1Н и масс-спектрометрии. Результаты. Синтезировано шесть новых сложных эфиров лютеина и бензойной, 4-метилбензойной, фенилгликолевой, 2-гидроксибензойной, никотиновой кислот, а также ибупрофена, подтверждена их структура. Выводы. На примере получения новых соединений лютеина показана перспектива применения биокатализа в фармацевтическом синтезе и принципиальная возможность получения сложных эфиров природных индивидуальных соединений и лекарственных веществ.

Ключевые слова: 
биокатализ
липазы
Новозим 435
лютеин
бензойная кислота
4-метилбензойная кислота
фенилгликолевая кислота
2-гидроксибензойная кисло-та
никотиновая кислота
ибупрофен

Список литературы: 
  1. Erika Lucía Regner, Hebe Natalia Salvatierra, Mario Domingo Baigorí, Licia María Pera. Biomass-bound biocatalysts for bio-diesel production: Tuning a lipolyticactivity from Aspergillus niger MYA 135 by submerged fermentation using agro-industrial raw materials and waste products.
  2. Biomass and Bioenergy. 2019; 120: 59–67. doi.org/-10.1016/j.biombioe.2018.11.005.
  3. Mohadese Babaki, Maryam Yousefi, Zohreh Habibi, Mehdi Mo-hammadi, Parisa Yousefi, et al. Enzymatic production of biodiesel using lipases immobilized on silica nanoparticles as highly reusable biocatalysts: effect of water, t-butanol and blue silica gel contents. Renewable Energy. 2016; 9:196–206. doi: 10.1016/j.renene.2016.01.053.
  4. Rozzell D., Lalonde J. Enzymatic Processes for the Production of Pharmaceutical Intermediates. In: Wu-Kuang Yeh, Hsiu-Chiung Yang, James R. McCarthy, editors. Enzyme Technologies: Meta-genomics, Evolution, Biocatalysis, and Biosynthesis. USA: John Wiley & Sons, Inc. 2010; 185–198.
  5. Liu Y., Huang L., Fu Y., Zheng D., Ma J., et al. A novel process for phosphatidylserine production using a Pichia pastoris whole-cell biocatalyst with overexpression of phospholipase D from Strepto-myces halstedii in a purely aqueous system. Food Chemistry. 2019; 274:535–42. doi: 10.1016/-j.foodchem.2018.08.105.
  6. Bilal M., Iqbal H.M.N., Guo S., Hu H., Wang W., Zhang X. State-of-the-art protein engineering approaches using biological macro-molecules: A review from immobilization to implementation view point. Int. J. Biol. Macromol. 2018; 108:893–901. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2017.10.182.
  7. Choi J.M., Han S.S., Kim H.S. Industrial applications of enzyme biocatalysis: Current status and future aspects. Bio-technol. Adv. 2015; 33(7):1443–54. doi: 10.1016/j.biotechadv.2015.02.014.
  8. Victoria Giorgi, Michel Chaves, Pilar Menéndez, Carlos García Carnelli. Bioprospecting of whole-cell biocatalysts for cholesterol biotransformation. World J. Microbiol Biotechnol. 2019; 35(1):12. doi.org/10.1007/s11274-018-2586-5
  9. Geoffrey A. Behrens, Anke Hummel, Santosh K. Padhi, Sebastian Schаtzle, Uwe T. Bornscheuer discovery and protein engineering of biocatalysts for organic synthesis. Adv. Synth. Catal. 2011; 353:2191–2215. doi.org/10.1002/adsc. 201100446.
  10. Caner Tozlu, Engin Şahin, Hüseyin Serencam, Enes Dertli. Pro-duction of enantiomerically enriched chiral carbinols using Weissel-la paramesenteroides as a novel whole cell biocatalyst. Biocatalysis and Biotransformation. 2019; 37(5):388–98. doi.org/10.1080/10242422.2019.1568416.
  11. Bernala C., Rodrígueza K., Martínez R. Integrating enzyme immo-bilization and protein engineering: An alternativepath for the devel-opment of novel and improved industrial biocatalysts. Biotechnolo-gy Advances. 2018; 36(5):1–10. doi: 10.1016/j.biotechadv.2018.06.002.
  12. Woodyer Ryan, van der Donk Wilfred A., Zhao Huimin. Optimizing a Biocatalyst for Improved NAD(P)H Regeneration: Directed Evo-lution of Phosphite Dehydrogenase. Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening. 2006; 9: 237–45. doi: 10.2174/138620706776843246.
  13. Sheldon Roger A., Woodley John M. Role of Biocatalysis in Sus-tainable Chemistry Chem. Rev. 2018; 118(2): 801–38. doi.org/10.1021/acs.chemrev.7b00203.
  14. Nur Royhaila Mohamad, Nur Haziqah Che Marzuki, Nor Aziah Buang, Fahrul Huyop, Roswanira Abdul Wahab. An overview of technologies for immobilization of enzymes and surface analysis techniques for immobilized enzymes. Biotechnology & Biotechno-logical Equipment. 2015; 29(2):205–20. doi: 10.1080/13102818.2015.1008192.
  15. Secundo F. Conformational changes of enzymes upon immobilisa-tion. Chem. Soc. Rev. 2013; 42(15):6250–61. doi: 10.1039/c3cs35495d.
  16. Pollard David J., Woodley John M. Biocatalysis for phar-maceutical intermediates: the future is now. TRENDS in
  17. Biotechnology. 2006; 25(2):66–73. doi: 10.1016/-j.tibtech.2006.12.005.
  18. Rouchi A. Maureen. As pharmaceutical companies face bleak pro-spects, their suppliers diligently tend the fertile fields of chiral chemistry in varied ways. Chem. Eng. News. 2002; 80(23):43–50. doi.org/10.1021/cen-v080n023.p043.
  19. Патент 2702005 Российская Федерация, МПК С07С 57/46 (2006.01), С07С 57/48 (2006.01), С07D 213/127 (2006.01), С07D 213/55 (2006.01), С07D 213/60 (2006.01), С07D 213/65 (2006.01). Синтез полусинтетических производных природных лютеина и астаксантина: №201845080: заявл.18.12.2018 : опубл. 03.103.2019 / Печинский С.В., Курегян А.Г. Степанова Э.Ф. 2 с. [Patent 2702005 Rossijskaja Federacija, MPK S07S 57/46 (2006.01), S07S 57/48 (2006.01), S07D 213/127 (2006.01), S07D 213/55 (2006.01), S07D 213/60 (2006.01), S07D 213/65 (2006.01). Sintez polusinteticheskih proizvodnyh prirodnyh ljuteina i astaksantina: №201845080: zajavl.18.12.2018 : opubl. 03.103.2019 / Pechinskij S.V., Kuregjan A.G. Stepanova Je.F. 2 s. (In Russ.)].
  20. Степанова Э.Ф., Курегян А.Г., Печинский С.В., Жидко-
  21. ва Ю.Ю. Выделение биологически активных веществ из расти-тельных объектов в военно-полевой технологии лекарственных средств на примере крапивы двудомной (Urtica dioica L.). Вестник Российской военно-медицинской академии. 2017; №3(59): 134–139 [Stepanova Je.F., Kuregjan A.G., Pechinskij S.V., Zhidkova Ju.Ju. Vydelenie biologicheski aktivnyh veshhestv iz rastitel'nyh ob’ektov v voenno-polevoj tehnologii le-karstvennyh sredstv na primere krapivy dvudomnoj (Urtica dioica L.). Vestnik Rossijskoj voenno-medicinskoj akademii. 2017; №3(59): 134–139 (In Russ.)].
  22. Государственный реестр лекарственных средств: официальный сайт. Москва. URL: http://grls.rosminzdrav.ru [Gosudarstvennyj reestr lekarstvennyh sredstv: oficial'nyj sajt. Moskva. URL: http://grls.rosminzdrav.ru (In Russ.)].
  23. World Health Organization, global website: https://www.who.int/selection_medicines/list/en.
  24. Гарабаджиу А.В., Галынкин В.А., Карасев М.М., Козлов Г.В., Лисицкая Т.Б. Основные аспекты использования липаз для по-лучения биодизеля (обзор). Известия Санкт-Петербургского государственного технологического института (Технического университета). 2010; 7(33): 63-67. [Garabadzhiu A.V., Galynkin V.A., Karasev M.M., Kozlov G.V., Lisickaja T.B. Osnovnye aspekty ispol'zovanija li-paz dlja poluchenija biodizelja (obzor). Izvestija Sankt-Peterburgskogo gosudarstvennogo tehnolog-icheskogo in-stituta (Tehnicheskogo universiteta). 2010; 7(33): 63-67 (In Russ.)].
  25. Britton G., Liaaen-Jensen S., Pfander H. Carotenoids Handbook. Basel: Springer, 2004.
  26. Boaz; Neil Warren, Clendennen, Stephanie Kay. Patent 7566795 US. Publ. Date 28.07.2009.